کنترل ژن‌ها با یک فنجان قهوه؛ فناوری تازه CRISPR همه را شگفت‌زده کرد

به گزارش گروه ترجمه رکنا، به نقل از سای تک دیلی، یوبین ژو، استاد و مدیر مرکز تحقیقات سرطان ترجمه‌ای در این مؤسسه، بر مطالعه بیماری در سطوح سلولی، اپی‌ژنتیک و ژنتیکی تمرکز دارد. وی در طول فعالیت علمی خود که شامل بیش از ۱۸۰ انتشار علمی است، همواره از ابزارهای پیشرفته‌ای مانند CRISPR و سیستم‌های کنترل شیموژنتیک برای پاسخ به پرسش‌های پیچیده پزشکی استفاده کرده است.

شیموژنتیک چیست؟

شیموژنتیک روشی است که به محققان اجازه می‌دهد رفتار سلول‌ها را با وارد کردن مولکول‌های خارجی کوچک، معمولاً داروها یا ترکیبات موجود در رژیم غذایی، تحت تأثیر قرار دهند. این مولکول‌ها سوئیچ‌های ژنتیکی مهندسی‌شده درون سلول‌ها را فعال می‌کنند. برخلاف داروهای سنتی که می‌توانند بافت‌های مختلف را تحت تأثیر قرار دهند، سیستم‌های شیموژنتیک تنها در سلول‌هایی که برنامه‌ریزی شده‌اند پاسخ می‌دهند و دقت بسیار بالاتری ارائه می‌دهند.

ویرایش ژن با کافئین

کار جدید ژو بر پایه دانش موجود درباره سوئیچ‌های ژنتیکی استوار است و یک سیستم شیموژنتیک ارائه می‌دهد که فعالیت CRISPR را به کافئین مرتبط می‌کند. این فرآیند با آماده‌سازی سلول‌ها آغاز می‌شود. با استفاده از روش‌های استاندارد انتقال ژن، دانشمندان ژن‌هایی را وارد سلول‌ها می‌کنند که نانوبادی، پروتئین هدف آن و ماشین‌آلات CRISPR را رمزگذاری می‌کنند و به سلول‌ها امکان تولید تمام اجزای لازم را می‌دهند. پس از ایجاد این چارچوب، سیستم می‌تواند از خارج بدن کنترل شود. زمانی که شخص بعداً دوز ۲۰ میلی‌گرمی کافئین مصرف می‌کند—مانند قهوه، شکلات یا نوشابه—این مولکول‌ها باعث اتصال نانوبادی و پروتئین هدف می‌شوند که در نهایت ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR را در سلول‌ها فعال می‌کند.

این رویکرد همچنین فعال‌سازی سلول‌های T را ممکن می‌کند، قابلیتی که سایر روش‌های ویرایش ژن به سختی قادر به انجام آن بوده‌اند. سلول‌های T به عنوان حافظه بلندمدت سیستم ایمنی عمل می‌کنند و اطلاعات مربوط به عفونت‌های گذشته را حفظ می‌کنند تا به مقابله با بیماری‌های آینده کمک کنند. توانایی فعال‌سازی هدفمند این سلول‌ها می‌تواند روش جدیدی برای هدایت پاسخ ایمنی علیه بیماری‌های خاص فراهم کند.

محققان همچنین دریافتند که برخی داروها می‌توانند سیستم را خاموش کنند و پروتئین‌ها را از هم جدا کنند. این ویژگی ایمنی مهم، امکان بازگشت‌پذیری فرآیند را فراهم می‌کند و به پزشکان اجازه می‌دهد فعالیت ویرایش ژن را در صورت نیاز متوقف کرده و دوباره فعال کنند. ژو توضیح داد: «می‌توان این مولکول‌های شبه‌پادتن را با سیستم‌های قابل فعال‌سازی توسط راپامایسین مهندسی کرد، بنابراین با افزودن داروی متفاوتی مانند راپامایسین، می‌توان اثر معکوس ایجاد کرد. به عنوان مثال، اگر ابتدا پروتئین‌های A و B جدا باشند، افزودن کافئین آنها را به هم متصل می‌کند؛ برعکس، اگر پروتئین‌ها از ابتدا به هم متصل باشند، افزودن راپامایسین باعث جدایی آنها می‌شود.»

راپامایسین داروی سرکوب‌کننده سیستم ایمنی است که به طور سنتی برای جلوگیری از پس‌زدن عضو در بیماران پیوندی استفاده می‌شود. قیمت مناسب و دسترسی آسان به این دارو، آن را برای کاربردهای مشابه ایده‌آل می‌کند.

امکانات بالقوه آینده

زمانی که یک پروتئین نانوبادی مهندسی‌شده توسط کافئین فعال شود، به آن «کاف‌بادی» (Caffebody) گفته می‌شود. با بهره‌گیری از قدرت این کاف‌بادی‌ها، ژو می‌گوید ممکن است روزی بتوان طیف وسیعی از بیماری‌ها را درمان کرد. در بلندمدت، ممکن است بتوان سلول‌هایی مهندسی کرد که به افراد مبتلا به دیابت اجازه دهد با نوشیدن یک فنجان قهوه تولید انسولین خود را افزایش دهند.

فراتر از انسولین، این فناوری می‌تواند برای کنترل سایر مولکول‌های مهم، مانند مولکول‌های فعال‌کننده سلول‌های T، مورد استفاده قرار گیرد. به عنوان مثال در درمان سرطان، کاف‌بادی‌ها می‌توانند در سلول‌های T تعبیه شوند تا پزشکان کنترل شیموژنتیک دقیقی بر زمان، مکان و شدت حمله سیستم ایمنی به تومورها داشته باشند.

در مطالعات آزمایشگاهی روی مدل‌های حیوانی، ژو و تیمش دریافتند که کافئین و متابولیت‌های آن—مانند تئوبرومین موجود در شکلات—می‌توانند پاسخ را تحریک کرده و ویرایش ژن با CRISPR را ممکن سازند. این شکل درمان دسترسی آسان، کنترل‌پذیری بیشتر و عوارض جانبی کمتری نسبت به سایر درمان‌ها دارد.

ژو گفت: «این سیستم کاملاً مدولار است. می‌توان آن را در CRISPR و سلول‌های T با گیرنده آنتی‌ژن ترکیبی (CAR-T) ادغام کرد و اگر بخواهید بیان ژن درمانی مانند انسولین یا سایر مولکول‌ها را القا کنید، کاملاً قابل تنظیم و کنترل دقیق است.»

ژو و تیمش امیدوارند کار خود را به مطالعات پیش‌بالینی بیشتر گسترش دهند و راه‌های بیشتری برای استفاده از کاف‌بادی‌ها و CRISPR در درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌ها پیدا کنند و مولکول‌های روزمره را به ابزارهای پزشکی دقیق تبدیل کنند.

ژو گفت: «آنچه ما را هیجان‌زده می‌کند ایده استفاده دوباره از داروهای شناخته‌شده و حتی ترکیبات غذایی معمول مانند کافئین برای انجام عملکردهای کاملاً جدید است. به جای اینکه این ترکیبات خود به عنوان درمان عمل کنند، می‌توانند به عنوان سیگنال‌های کنترلی دقیق برای درمان‌های سلولی و ژنی پیشرفته عمل کنند. امیدواریم روزی پزشکان بتوانند از ورودی‌های ساده و آشنا برای تنظیم دقیق درمان‌های قدرتمند به شیوه‌ای ایمن و قابل بازگشت استفاده کنند.»

منبع: «Reprogramming chemically induced dimerization systems with genetically encoded nanobodies» اثر Tianlu Wang, Tatsuki Nonomura, Mingguang Cui, Tien-Hung Lan, Pauline X. Cai, Lian He و Yubin Zhou، ۲۰ اکتبر ۲۰۲۵، Chemical Science. DOI: 10.1039/D5SC05703E

این تحقیق با حمایت موسسه ملی بهداشت آمریکا (R01GM144986 و R21AI174606 به Y. Z.)، مرکز پیشگیری و تحقیقات تگزاس (RP250468 به Y. Z.)، بنیاد ولچ (BE-1913-20220331 به Y. Z.) و انجمن لوکمیا و لنفوم (به Y. Z.) انجام شده است.